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胆固醇百年研究:降血脂的他汀类药物对什么人合适?| 117三人行

2019-12-30 11:49


撰文 | 史隽

药,吃还是不吃,这不是一个简单的问题,需要仔细权衡利弊。

20世纪70年代,日本化学家Akira Endo从霉菌 (Penicillium citrinum) 中分离出来第一个他汀类的降血脂药:美伐他汀 (mevastatin,compactin,ML-236B),一个HMG-CoA reductase抑制剂。美伐他汀的临床试验于20世纪70年代末在日本进行,但从未上市。

1987年,首个人类使用的他汀类药物洛伐他汀 (lovastatin) 被FDA批准上市。

随后有6种他汀类药物陆续上市,其中最著名的就是美国辉瑞公司的立普妥 (Lipitor) ,是1992-2017年间全世界销售额最高的药物。

人体内合成胆固醇需要一个重要的酶HMG-CoA reductase,他汀类药物的基本作用机理就是抑制这种酶,从而抑制胆固醇的生成,降低体内胆固醇。不过,现在还出现了越来越多的证据,表明他汀类药物还可能通过别的机制起作用[1, 2] 。

下面表格就列出了目前市面上的7种他汀类药物的品牌名和仿制药名。其中阿托伐他汀和辛伐他汀也用于组合产品中,例如表格最后两行里的Caduet是阿托伐他汀和氨氯地平 (一种钙通道阻滞剂) 的组合,而Vytorin是辛伐他汀和依泽麦布 (一种肠道胆固醇吸收抑制剂) 的组合。

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根据美国疾病预防控制中心 (CDC) 的统计数据,2015年-2016年,50%的≥60岁的男性和38%的≥60岁的女性正在服用降低胆固醇的药物。

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图1:美国CDC统计的各个年龄段服用降胆固醇药物的人数的百分比。统计显示,需要服用降胆固醇药物的人数随着年龄增长而显著增加,大部分服用者在40岁以上。

他汀类药物的广泛使用也开辟了新一轮的争议:降胆固醇的他汀类药物到底有健康益处么?谁需要服用?医生们是不是过度使用他汀类药物了?

他汀类药物的疗效

一个堪称心脏病学里程碑的临床试验The Scandinavian Simvastatin Survival Study (简称4S试验) 证明了他汀类药物在降低冠心病患者的胆固醇水平和心血管疾病风险的有效性[3]。

下面表格将4S试验的结果和上一篇提到的“冠状动脉一级预防试验 (Coronary Primary Prevention Trial (CPPT))” 的结果进行比较。4S试验用的是辛伐他汀 (simvastatin),而CPPT用的是消胆胺 (cholestyramine,一种能够阻止肠道重新吸收胆固醇并促进它排泄的化合物) 来降低血液里胆固醇的含量[4]。

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*备注:RR俗称Risk ratio。用“由心血管疾病造成死亡的风险率”那行做例子说明。如果RR=1表示对照组和用药组因为心血管疾病造成死亡的风险率相同。RR = 0.58 是点估计 (point estimate):和不吃药的对照组相比,吃药以后因为心血管疾病造成死亡的风险率降低了42% (1-0.58);点估计可以接近但是永远不会是真的风险率。95% CI (95% 置信区间) :根据统计数据有95%的信心真正的风险率在这两个数值之间。因为95% CI不包括1,所以可以确定风险降低了。

4S试验证明了对有冠心病史的患者,辛伐他汀不仅可以有效地降低血液里的胆固醇,而且降低了心血管疾病死亡率和全因死亡率。对女性和60岁以上患者的效果都很显著。

那么对于还没有得过心血管疾病,但是有高风险会得的人群,他汀类药物的预防效果怎么样呢?

2008年的JUPITER试验发现服用他汀类药物能够将心脏病发作的风险降低54%,中风的风险降低48% [5]。

随后有26项临床随机试验,都证明了他汀类药物的益处。有许多综合荟萃分析总结了这些临床试验的数据。2010年的一个荟萃分析的质量比较高[6],它用了这26项试验里170000位患者的数据,结论和美国国家预防医学工作小组 (US Preventive Services Task force,USPTSF) 基本一致[7]:他汀类药物通过降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇,不仅可以降低心脏病的发作和中风,还可以降低因为任何原因的死亡率。

他汀类药物的争议

尽管有这么多的数据证明他汀类药物通过降低血液里的LDL胆固醇可以减少心血管疾病的病发率,但是还是有人质疑它是通过降低血液中高水平的LDL胆固醇起作用的。

其中一个比较有根据的论点是:也许他汀类药物的益处与降低血液里LDL胆固醇的能力无关, 而是别的多效作用 (pleiotropic effects) 起作用。例如,他汀类药物可能有抗炎作用,从而预防心脏病发作。

有两个证据不支持这个论点:

1) 仔细看临床数据,他汀类药物的疗效和降低血液里LDL胆固醇的能力成正比 [8, 9]。换句话说,降低LDL胆固醇最多的药物有最大的心血管保护作用。

2) 继他汀类药物以后,又有两种机理完全不同的降胆固醇的药物上市-依折麦布(Ezetimibe) 和PCSK9抑制剂。依折麦布可以抑制肠道吸收胆固醇,而PCSK9抑制剂则可以调控”低密度脂蛋白的受体 (LDL receptor) ” 的降解。这两种药物都能够降低血液里的LDL胆固醇并预防心血管疾病,尽管依折麦布的益处相对较小。但重要的是,它们作用的机制与他汀类药物完全不同。

有多种药物通过不同的机制降低血液里的LDL胆固醇,并且所有这些药物对心血管的保护作用都与降低“LDL胆固醇”能力成正比 (见图2) [10]。因而,胆固醇质疑论就显得不太可靠。

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图2:各种疗法降低心血管疾病风险的能力和降低低密度脂蛋白胆固醇的量的相关性。

虽然有很多证据表明他汀类药物有别的作用机理,但是根据现有的证据,它对心血管系统的作用很大程度上与其降低“LDL胆固醇”的能力有关,别的机理可能会有辅助作用。

其他一些常常听到的反对服用他汀类药物的理论:

(一)他汀类药物有很大的副作用。

不可否认,就像任何其他药物,他汀类药物确实有副作用。

他汀类药物可能会引起肌肉疼痛,通常并不严重,停药以后也会消失,不会造成不可逆的损伤。在10,000例病例中,只有1位患者会出现严重的疼痛和肌肉损伤。更少数的人会出现肝脏问题。使用他汀类药物似乎与血糖升高有一定的相关性,在某些情况下导致糖尿病的诊断。还有一些报告将他汀类药物的使用与记忆问题联系起来,但证据尚不充分。

有些报道声称18-20% 服用他汀类药物的人会有不良反应。这个论点主要基于两篇2013年发表在英国医学杂志 (BMJ) 的文章[11, 12]。然而很多人忽略了,随后BMJ和这两篇文章的作者都发现这个数据只是基于一个有很大局限性的观察性研究,并且发布了更正,撤回了这个陈述 (https://www.bmj.com/about-bmj/independent-statins-review-panel)。

他汀类药物最常见的副作用是肌肉酸痛和虚弱。这个副作用在观察性研究中的发生率比临床随机双盲试验高很多。特意研究肌肉相关结果的随机试验很少 ,有些批评认为是制药公司故意忽略这点。有一项试验叫STOMP [13] 的试验看了他汀类药物对肌肉的影响,发现他汀类药物没有降低肌肉力量或运动能力,但与安慰剂相比,有更多的吃药的人抱怨肌肉疼痛 (9.3% 相比于4.6%) 。美国心脏病学会 (American College of Cardiology) 总结,他汀类药物可能会引起一些肌肉问题,但是导致严重的肌肉或肝脏损伤的风险非常低(https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/11/17/09/03/summarizing-the-current-state-and-evidence-on-efficacy-and-safety-of-statin-therapy)。

另外,他汀类药物似乎还有反安慰剂作用 (Nocebo effect) [14]。反安慰剂作用和通常所说的安慰剂作用 (placebo effect) 正好相反:服药的人觉得这个药会有副作用,自己吓唬自己,原本没有或者不严重的副作用,也被自己心里暗示出来了或者比正常的情况更严重。

可以通过改变剂量或换用不同的药物来消除这些副作用,因为不同他汀类药物的分子结构可能差别很大,通常可以找到一个患者可以耐受而无明显副作用的药。

以前,他汀类药物是市面上降胆固醇的唯一的药物。他汀类药物不耐受的患者就很麻烦,无药可用。但现在,随着新的不同作用机制的药物的出现,这些患者也有了选择,例如PCSK9抑制剂。但是,PCSK9这样的新药物比他汀类药物贵得多。

如果媒体一味夸大他汀类药物的副作用只会让更多的患者去选择服用更昂贵的药物。有一份令人担忧的报告显示,他汀类药物的负面新闻报道促使很多患者停药,也许间接导致了心脏病发作的增加[15]。虽然心脏病发率的增加可能和其他因素也有关,但这个文章提醒我们,不完全属实的报导有时候会对整个社会产生严重的负面影响。

备注:另一个这样的例子就是关于疫苗的副作用。好多人听信不实谣言而选择不接种疫苗,导致一些应该很快就灭绝的流行病掘土重来。

总而言之,服用任何药物都应该平衡利益和风险。不要过度依赖药物,也不应该讳疾忌医。正确的做法是根据每个人不同的情况找到最适合自己的疗法。

(二)改变生活方式才是最好的,他汀类药物是“过度治疗”。

在前一篇介绍胆固醇的文章里面,介绍过上个世纪60年代进行的关于饮食方案的临床试验,研究结果很不一致。

新的研究发现对于大多数人,吃的胆固醇多并不会升高血液里的胆固醇脂蛋白的水平。

但是,也有研究发现一个平衡的膳食方案 (例如地中海饮食和得舒饮食) 比一个单纯的不吃胆固醇和饱和脂肪的饮食能更有效的改善血液里的胆固醇水平 (16, 17)。

另外每周5-7天每天至少30分钟的有氧运动也可以改善胆固醇(降低“坏”胆固醇,增加“好”胆固醇“)[18]。

虽然生活习惯的改变在降胆固醇上比他汀类药物略差 (图2就比较了饮食和药物的效果),但是也不会有他汀类药物的副作用。

预防或治疗高胆固醇的第一步是改变饮食和生活方式。然而,生活习惯的改变也有局限性:

• 对于一些患者,生活习惯的改变也许很难坚持;• 对于一些患者,生活习惯改变能够取得的效果甚微;• 图2显示也许血液里LDL胆固醇水平降低的越多,对心血管系统的益处更大。而单靠生活习惯的改变能够降低的量有限。

如果生活方式的改变不能达到目的,就得靠药物治疗。生活方式的改变和药物治疗并不是相互排斥的,可以同时进行,有些时候最好这样做。

(三)他汀类药物不适用于初级预防。

他汀类药物可以用作心血管疾病的初级预防 (primary prevention),也可以是二级预防(secondary prevention)。介绍一下这个几级预防的概念:

• 初级预防:就是通常所说的未雨绸缪,在得病前就预防它的发生。• 二级预防:旨在减少已经发生的疾病或伤害的影响。这是通过尽早的检测到疾病或损伤,从而能够及时治疗来制止或减缓其进展,制定适合个人的策略来预防再次受伤或复发,实施长期的方案使人们逐渐恢复到原有的健康和活动状态。• 三级预防 :旨在减轻持续性疾病或受伤对生活质量的影响。

他汀类药物作为二级预防有很多的临床证据,而作为初级预防的效果肯定少于二级预防,虽然还是有一定效果的 [19]。当并不确定将来一定会得病,吃药只是为了预防的时候尤其需要考虑药物可能会带来的副作用,例如增加肌肉疼痛,糖尿病和肝脏问题的风险。

分析估计,如果有100人服用他汀类药物五年,估计其中大约有1-2人可以避免心脏病发作。250人需要服用他汀类药物1-6年才有可能有一个人可以避免因为任何原因造成的死亡[7]。

因此,考虑是否用他汀类药物作为初级预防手段就像是一个数字游戏,需要好好权衡利益和风险。患心脏病或中风的风险越高,服用药物以后的收益越大,越需要考虑是否用药。

什么样的人有高风险?后面会具体说说。

(四)他汀类药物未被证明对女性或老年人有效。

这点经常有人说,但不正确。他汀类药物的早期临床试验仅在男性中进行。但从4S试验开始,他汀类药物试验已经包含了数千名女性,分析显示药物对女性的效果与男性相似。针对75岁以上人群的分析也显示出一定益处。

(五)他汀类药物太贵。

大部分他汀类药物都有仿制药了。虽然品牌药比较贵,但是仿制药的价钱已经比常见的维生素还要便宜。

谁应该服用他汀类药物?

过去的很多年,医生们决定是否需要给病人使用他汀类药物,基本就只看体内胆固醇水平:用药前和用药后的数值。医生会根据情况不断调整药物,直到血液里胆固醇达到一个特定的目标值。

2013年,美国心脏病学会和美国心脏协会 (American College of Cardiology and the American Heart Association) 发布了新的用药指南。这个指南在2018年又更新一次,强调了综合考虑LDL胆固醇的量和其他心血管疾病的风险因素,而不是只看一个特定的数值。

心脏病发作或中风的风险较低的人,不需要服用他汀类药物。他汀类药物旨在给心脏病高危人群使用。

血液里胆固醇的量是第一个需要筛查测量的数值。有两个数值要看:

1. 总胆固醇量 (total cholersterol) : 大多数人应该尽量将总胆固醇量保持在200 mg/dL或5.2 mmol/L以下。2. 低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇。这种“坏”胆固醇的理想水平最好低于130 mg/dL,即3.4 mmol/L。如果有过心脏病发作,则需要在100 mg/dL或2.6 mmol/L以下。如果是心脏病或中风的高风险人群,可能需要瞄准更低的值,<70 mg/dL,或1.8 mmol/L。

但是,绝对不是说血液里的总胆固醇或者低密度脂蛋白胆固醇超过这个标准线,就一定呀服用药物来控制。

更加需要考虑的是得心脏病或中风的长期风险:

• 如果您的风险非常低,就不需要药物,除非LDL胆固醇高于190 mg/dL (4.9 mmol/L) 。

• 如果您的风险非常高,例如,过去曾患过心脏病, 即使血液胆固醇水平正常,也可能需要他汀类药物。

再次强调,每个人的情况都不一样。选择使用药物之前,应该和医生仔细讨论一下可能的收益和风险。

他汀类药物适用人群的指南

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图3:美国2011-2012年在40岁以上的人群中,服用降胆固醇药物的人口分布。来自于:2011-2012年美国国家健康与营养调查 (https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db177.htm)。

前面多次提到了患心脏病或中风的风险。这个风险通常指的是10年内得中风或心脏病的风险,在美国是用这个ASCVD风险估算器 (Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator) 算出来的:

http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

风险类别包括:

• 低风险 (low risk):风险值<5%

• 边界风险 (borderline risk):5%≤风险值<7.5%

• 中度风险 (intermediate risk):7.5%≤风险值<20%

• 高风险 (high risk):风险值≥20%

这个ASCVD风险估算器是一个好的起始点,但是也有局限性。随着年龄的增长,心血管疾病的风险也会随之增加,到65岁时,几乎每个人的风险值都会超过7.5%。

知道自己的风险值以后,怎样决定自己是不是需要服用降胆固醇的药物呢?不同国家的不同权威机构都有关于他汀类药物使用的指导政策。但是这些指导政策也不完全一样,导致了潜在的推荐用药的人数也有很大的差别。

需要强调的是这些指导方针不是患者必须遵守的规则,它们只是提醒大众,如果符合这些条件,应该更加注意血液里胆固醇水平,考虑改变生活习惯,同时和医生讨论到底需不需要服用他汀类药物。